La Quimiorradioterapia Combinada Con Temozolomida

Este estudio de un solo instituto, de etiqueta abierta, iniciado por un investigador se realizó para investigar la eficacia de la quimiorradioterapia combinada de inducción y la terapia de mantenimiento a largo plazo con temozolomida (TMZ) más interferón (IFN) -β para el glioblastoma.

Métodos

La quimiorradioterapia combinada de inducción inicial comprendía radioterapia más TMZ más vincristina más IFN-β. La quimioterapia de mantenimiento comprendía TMZ mensual, continuada durante 24 a 50 ciclos, más IFN-β semanal continuada durante el mayor tiempo posible. El criterio de valoración principal fue la supervivencia global a 2 años (2 años de SG). El protocolo del estudio debía considerarse válido si la SG a 2 años esperada era superior al 38% y el límite inferior del intervalo de confianza (IC) del 95% no era inferior al 31,7% en comparación con los controles históricos, utilizando los métodos de Kaplan-Meier. Los criterios de valoración secundarios fueron la mediana de supervivencia libre de progresión (mPFS), mediana de SG (mOS), tasa de SG a 5 años (5y-OS) y mPFS y mOS clasificados según el estado de metilación del promotor MGMT .

Resultados

Se analizaron 47 pacientes. La SG a 2 años fue del 40,7% (IC del 95%, 27,5–55,4%). La mPFS y mOS fueron de 11,0 meses y 18,0 meses, respectivamente, y la SG-5 años fue de 20,3% (IC del 95%, 10,9–34,6%). La mPFS en los grupos con y sin metilación del promotor MGMT en el tumor fue de 10,0 meses y 11,0 meses ( p  = 0,59), respectivamente, y mOS fue de 24,0 meses y 18,0 meses ( p  = 0,88), respectivamente. La frecuencia de neutropenia de grado 3/4 fue del 19,1%.

Conclusiones

El 2y-OS con quimiorradioterapia combinada de inducción con múltiples fármacos y tratamiento de mantenimiento a largo plazo que comprendía TMZ más IFN-β tendía a superar el de los controles históricos, pero el límite inferior del IC del 95% estaba por debajo del 31,7%. Aunque el número de casos fue pequeño, este protocolo puede descartar el estado de metilación del promotor MGMT como factor pronóstico.

Registro de prueba

Red de Información Médica de Hospitales Universitarios (número UMIN000040599 ).

Informes de revisión por pares

Fondo

El glioblastoma (GBM) sigue siendo una enfermedad incurable. La mediana de supervivencia global (mOS) y la tasa de SG a 2 años (2 años de SG) informadas en pacientes que reciben tratamiento de acuerdo con el protocolo Stupp (temozolomida [TMZ] más radioterapia [RT]), que se considera el estándar internacional de atención, fueron 14,6 meses y 26,5%, respectivamente [ 1 ]. Ese protocolo representó un gran cambio de paradigma en la quimioterapia en comparación con el tratamiento con agentes alquilantes utilizados antes de la introducción de TMZ. La introducción de TMZ ha mejorado significativamente los resultados del tratamiento. Sin embargo, el seguimiento que continúa más allá de los 2 años ha demostrado que la tasa de SG a 5 años (5 años de SG) en pacientes que recibieron RT más TMZ fue solo del 9,8%, no significativamente diferente de los resultados obtenidos con los regímenes convencionales anteriores [ 2]. Además, según una revisión sistemática de Tykocki et al. [ 3 ], la tasa de SG a 10 años es un pésimo 0,71%. Por lo tanto, la curación completa de GBM todavía parece ser un objetivo inverosímil. Además, la incidencia de GBM no ha disminuido. Según el Registro de tumores cerebrales de Japón (2005-2008) [ 4 ], cada año se diagnostica GBM en Japón a unos 1000 pacientes. La mejora de los resultados del tratamiento para GBM es, por tanto, un problema urgente en todo el mundo.

La estrategia de tratamiento principal para los pacientes con GBM recién diagnosticado es la resección; es decir, extirpación de la mayor cantidad posible de tumor [ 5 , 6 ], seguida de terapia combinada de RT más TMZ. Alternativamente, se puede utilizar el último método de tratamiento: una combinación del sistema Novo Tumor Treating Fields más el tratamiento de mantenimiento TMZ [ 7 ]. Sin embargo, el estado de metilación del promotor de O6-metil-guanina-ADN-metiltransferasa ( MGMT) del tumor se considera un factor pronóstico y un obstáculo que no puede superarse con la terapia de inducción inicial y 6 ciclos posteriores (C) de tratamiento de mantenimiento con TMZ [ 8 , 9 ]. MGMTEl estado de metilación del promotor también se ha considerado un factor pronóstico de GBM en metanálisis recientes [ 10 , 11 ].

La terapia de combinación de múltiples fármacos PCV con procarbazina, lomustina (CCNU) y vincristina se utilizó ampliamente para el tratamiento del glioma de alto grado (HGG) en los países occidentales [ 12 ]. La nimustina (ACNU) se desarrolló en Japón [ 13 ] y se ha utilizado en este país como terapia estándar comunitaria en quimioterapia sincrónica (RT + ACNU + VCR) [ 14 ] y terapia IAR (RT + ACNU + IFB-β) [ 15 , 16 ] para HGG.

Se ha informado que el tratamiento con VCR induce una gran acumulación de células tumorales durante la fase G2-M altamente radiosensible del ciclo celular. Además, un estudio citométrico de flujo del patrón de crecimiento reveló que aproximadamente el 10% de las células en la fase mitótica estaban en la fase G2-M, lo que sugiere la promesa de la terapia combinada con VCR [ 17 ]. El interferón (IFN) -β se clasifica como un IFN de tipo I y se descubrió como una citocina con actividad antiviral. Desde entonces, se ha demostrado que el IFN-β ejerce diversas actividades biológicas, como la actividad inmunoestimuladora, la actividad inhibidora de la angiogénesis, la actividad antiproliferativa y la actividad antitumoral mediada por la inducción de la apoptosis [ 18 ]. Se descubrió que el IFN-β es útil en el tratamiento no solo del glioma de alto grado (HGG) [ 15 ,16 ] pero también glioma de bajo grado, con reacciones adversas menores a los medicamentos y una alta tasa de respuesta [ 19 ]. También se han realizado ensayos clínicos en el extranjero para la GAG recurrente, que muestran una supervivencia libre de progresión (SLP) de 23 semanas y una tasa de respuesta parcial del 23% [ 20 ].

Utilizando estas ventajas, Aoki et al. [ 21 ] realizó un estudio de fase II de quimiorradioterapia combinada; es decir, RT con ACNU + carboplatino + VCR + IFN-β, en pacientes con MBG recién diagnosticado, con la expectativa de efectos aditivos y sinérgicos de los fármacos. Informaron una SSP de 10 meses y una SG de 16 meses. También investigamos la utilidad clínica de la RT administrada con el régimen combinado de ACNU + VCR (datos no publicados). Mientras tanto, Stupp et al. informó de los resultados del tratamiento con TMZ para los casos recién diagnosticados de GBM [ 1 ]. El estudio informado por Stupp et al. [ 1] fue definitivamente un evento que marcó una época, que demostró una prolongación significativa de la SG por un solo agente en pacientes con GBM recién diagnosticado. Sin embargo, los resultados aún estaban lejos de ser satisfactorios. En ese momento, los experimentos básicos habían revelado la inactivación de MGMT mediada por TP53 por IFN-β [ 22 ]. Por lo tanto, desarrollamos una nueva combinación de múltiples fármacos tóxicos reemplazando el ACNU usado convencionalmente con TMZ y agregando IFN-β, lo que resultó en TMZ + VCR + IFN-β.

Por lo tanto, hemos ideado una nueva estrategia de tratamiento que implica el uso de una combinación de múltiples fármacos, que incluye IFN-β en la terapia de inducción inicial administrada con RT, seguida de una terapia de mantenimiento con TMZ e IFN-β administrados durante el mayor tiempo posible, con el objetivo de reducir el tumor. MGMT. Este análisis post-hoc investigó la eficacia y seguridad de nuestro tratamiento propuesto, que esperábamos que produjera mejores resultados de tratamiento que el régimen convencional.

Métodos

Pacientes

Los criterios de inclusión para este estudio fueron los siguientes: 1) GBM recién diagnosticado y confirmado patológicamente (incluido el glioblastoma de células gigantes o el gliosarcoma) según lo definido por la clasificación de tumores 2007 de la Organización Mundial de la Salud (IARC 4ª edición); 2) edad, 16 a 80 años; 3) tumor localizado sin afectación del nervio óptico, hipotálamo o ventrículos (que contiene la mayor parte de la masa tumoral, pero no afecta al tronco encefálico) y sin diseminación de líquido cefalorraquídeo en el momento del diagnóstico inicial; 4) sin antecedentes de tumores malignos y sin antecedentes previos o actuales de quimioterapia; 5) sin historia previa de RT; 6) sin múltiples cánceres primarios; 7) Escala de rendimiento del Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG-PS), 0-2 o 3 en presencia de síntomas neurológicos; 8) funciones adecuadas de los órganos; 9) ausencia de enfermedades infecciosas graves;10) paciente apto para recibir tratamiento dentro de los 28 días posteriores a la cirugía; 11) independientemente de la extensión de la resección quirúrgica (la biopsia también es aceptable); y 12) prestación de consentimiento informado para la participación en el estudio por parte del paciente o su representante legal.

Tratos

La terapia de inducción inicial fue RT y quimioterapia concomitante con TMZ + VCR + IFN-β. La RT (a 2,0 Gy / fr / día, 30 fr) y TMZ (75 mg / m 2 / día) se iniciaron simultáneamente el Día 1. Se administró TMZ oral diariamente antes del desayuno y se continuó durante 42 días. Se aceptaron hasta 45 días de tratamiento TMZ, permitiendo vacaciones y días de descanso para el mantenimiento del equipo de RT. Los días 2 y 3, se administró vincristina (VCR) mediante inyección intravenosa a 0,6 mg / m 2.. El día 5, se inició un régimen de tres veces por semana con IFN-β; el fármaco se administró por goteo intravenoso a 3 MU / cuerpo durante 1 h. Una vez finalizada la terapia de inducción inicial, se realizó un seguimiento de los pacientes del estudio durante 28 días hasta el inicio de la terapia de mantenimiento. La RT comprendía irradiación focal fraccionada administrada a una dosis fraccionada de 2 Gy administrada una vez al día, 5 días a la semana (de lunes a viernes) durante un período de 6 semanas, hasta una dosis total de 60 Gy. El plan de tratamiento de radiación fue el mismo que se aplicó en el protocolo Stupp y JCOG0911 [ 1 , 23 ].

La terapia de mantenimiento se inició con TMZ oral (150 mg / m 2 / día, durante 5 días) administrado antes del desayuno después del día 28 cuando el paciente cumplía con todos los criterios de análisis de sangre. El período de interrupción del tratamiento permisible para TMZ se fijó en 23 días. Se permitieron aumentos de dosis de TMZ después del segundo ciclo de 150 a 200 mg / m 2 / día (durante 5 días) en pacientes que cumplían con los criterios del análisis de sangre, pero no se permitió ningún aumento adicional de dosis a partir del tercer ciclo en adelante. Si el siguiente ciclo no pudo iniciarse dentro de los 63 días desde el inicio del ciclo anterior, o si hubo neutropenia G4 o trombopenia G3 / 4 en el ciclo anterior, se redujo la dosis de TMZ (de 200 a 150 mg / m 2 / día , 5 días; 150 a 100 mg / m 2/ día, 5 días). Si era más largo, se canceló. El tratamiento con TMZ se continuó durante al menos 24 ciclos. Incluso después de eso, se evaluó si el paciente estaba dispuesto a continuar el tratamiento a los 30 y 40 ciclos, y se permitió la continuación del tratamiento con TMZ hasta 50 ciclos. Se administró IFN-β a 3 MU / cuerpo, una vez a la semana. Se permitió el ajuste de la dosis de IFN-β dentro de 1-3 MU / cuerpo, teniendo en cuenta el peso corporal y la mielosupresión. El tratamiento con IFN-β se continuó durante al menos 2 años y, a partir de entonces, durante el mayor tiempo posible. El tratamiento después de la recurrencia no se especificó en el protocolo y los pacientes tuvieron la libertad de elegir cualquier curso de tratamiento.

Diseño del estudio

Este estudio fue iniciado por un investigador, de etiqueta abierta, de un solo brazo y de un solo instituto. Para este estudio se estableció un umbral de SG-2 años del 33%, según los resultados del estudio informados por Stupp et al. [ 1 ], otros resultados del estudio [ 14 , 15 , 21], y nuestro estudio anterior (datos no publicados) en el que la SG a 2 años para RT + ACNU + VCR fue del 33%. Usamos IFN-β como terapia complementaria en nuestro tratamiento propuesto, como el llamado nuevo régimen tóxico. Además, teniendo en cuenta la carga del paciente y los gastos médicos, la tasa de supervivencia en los pacientes que reciben la quimiorradioterapia combinada (RT con TMZ + VCR + IFN-β) debe superar la de los controles históricos en ≥5%. Por lo tanto, para el umbral de 2 años de SG establecido en 33% para esta terapia, el 2 años de SG esperado se estableció en 38% utilizando el método de Kaplan-Meier, con un período de registro de 5 años y un seguimiento de 5 años. El nivel de significancia unilateral de probar los resultados del análisis principal se estableció en 10%, debido a que la población de nuestro hospital es pequeña (1,2 millones), la enfermedad es rara y tiene un pronóstico precario.y se observó poca variación en los casos debido a la realización de casi todas las intervenciones por un solo cirujano. El número de pacientes elegibles necesarios para obtener una potencia estadística del 80% se calculó como mínimo 44 según la fórmula de Simon et al. [24 ]. Con la concesión para pacientes no elegibles, el número de pacientes que se inscribirán en este estudio se estableció en 50.

Este estudio se realizó de conformidad con la Declaración de Helsinki y las directrices sobre Buenas Prácticas Clínicas, y se llevó a cabo con la aprobación del Comité de Ética Médica de la Facultad de Medicina de la Universidad de Hirosaki, Japón (aprobación nº 2007-142). Después de la confirmación del diagnóstico histopatológico, los pacientes que dieron su consentimiento informado se inscribieron en el Registro de estudios clínicos neuroquirúrgicos del Hospital de la Universidad de Hirosaki y el tratamiento de prueba se inició dentro de los 28 días posteriores a la cirugía.

análisis estadístico

El criterio de valoración principal fue el 2 años de SG. Los criterios de valoración secundarios fueron la supervivencia libre de progresión (SLP), la SG a 5 años, la supervivencia global (SG) y la SLP y SG clasificados según el estado de metilación del promotor MGMT del tumor y la frecuencia / naturaleza de los eventos adversos. La SLP se definió como el período desde la fecha de la cirugía hasta la fecha de confirmación de la recurrencia por resonancia magnética. La SG se definió como el período desde la fecha de la cirugía hasta la fecha de la muerte o la última fecha de supervivencia confirmada. Los eventos adversos se codificaron de acuerdo con los Criterios de terminología común para eventos adversos (CTCAE) versión 3.0. El estado de metilación del promotor MGMT se determinó mediante la reacción en cadena de la polimerasa específica de metilación (MS-PCR) utilizando muestras quirúrgicas, como se describe más adelante [ 8 , 25]. La extensión de la resección quirúrgica se determinó a partir de los hallazgos de la resonancia magnética realizada dentro de las 72 h posteriores a la cirugía. Además, la inmunotinción tumor se realizó después de la cirugía para detectar IDH1 R132H mutaciones (Anti-IDH1 R132H anticuerpo [H09]; DIANOVA GmbH, Hamburgo, Alemania).

En el análisis principal, la eficacia de nuestro tratamiento propuesto se determinó con base en una SG esperada de 2 años de este estudio que es mayor que la de los controles históricos. En otras palabras, si el resultado de los análisis de Kaplan-Meier fue mayor o igual al 38% de la SG a 2 años esperada (26,5%, como la SG a 2 años del ensayo Stupp [ 1 ]), y el límite inferior de la El intervalo de confianza (IC) del 95% de nuestro estudio no fue inferior al 31,7%, como resultado del estudio de Stupp et al. [ 1 ] (es decir, el IC del 95% incluía el valor del 31,7%), el método debía considerarse eficaz. La SG y la SLP se examinaron mediante métodos de Kaplan-Meier. Determinación de la SG y la SLP según MGMTEl estado de metilación del promotor se realizó mediante una prueba de rango logarítmico. Todos los análisis estadísticos se realizaron en un sistema operativo Mac OSX versión 10.14.5, utilizando el software estadístico JMP versión 14 (SAS Institute, Cary, NC).

MS-PCR para determinar el estado de metilación del promotor MGMT

La extracción de ADN de secciones de tejido embebidas en parafina y fijadas con formalina y la posterior conversión de bisulfito se realizaron utilizando el kit de modificación de bisulfito de células enteras de Methylamp, de acuerdo con las instrucciones del fabricante (EPIGENTEK, Farmingdale, NY). La PCR se realizó utilizando ZymoTaq PreMix (ZYMO RESEARCH, Irvine, CA) y un termociclador C1000 (Bio-Rad, Hercules, CA). Los productos amplificados se separaron en geles de agarosa al 4%, se tiñeron con bromuro de etidio y se visualizaron usando el Gel Doc EZ Imager (Bio-Rad). Para cada reacción de PCR, se utilizó como control un conjunto de ADN humano metilado y no metilado (ZYMO RESEARCH, Irvine, CA). Estas condiciones de reacción y las secuencias de los cebadores de PCR fueron las descritas anteriormente en la literatura [ 8 , 25 ].

Resultados

Pacientes

Los pacientes se inscribieron en este estudio entre abril de 2008 y marzo de 2013. Originalmente, se inscribieron 53 pacientes en el estudio y, por lo tanto, un total final de 47 pacientes recibieron el tratamiento de protocolo (Fig. 1 ).

Figura 1

Figura 1

Reclutamiento e inclusión de pacientes en este estudio

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La mediana de edad de los pacientes fue de 62 años (rango, 16-80 años) y 10 pacientes (21,3%) eran ancianos (≥71 años). Veinte pacientes (42,6%) tenían un ECOG-PS de 2, lo que indica que muchos pacientes estaban en una condición grave. La resección total del tumor se logró en 27 pacientes (57,4%). La inmunotinción del tumor resecado reveló IDH1 R132H de tipo salvaje en 41 pacientes (87,2%) y un gen mutante en 6 pacientes (12,8%). MGMTEl estado de metilación del promotor determinado por MS-PCR se calificó como "metilado" en 16 pacientes (34,0%) y "no metilado" en 31 pacientes (66,0%). No se encontraron abandonos o interrupciones del tratamiento debido a la aparición de eventos adversos a la terapia de inducción inicial. La mediana del número de ciclos de terapia de mantenimiento de TMZ administrados fue de 13 (rango, 3-50), y la mediana del número de ciclos de terapia de mantenimiento de IFN-β administrados fue de 51 (rango, 10-328) (Tabla 1 ).

Tabla 1 Características basales y detalles del tratamiento de los pacientes

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Curso clínico

Seis de los 47 pacientes seguían vivos, 39 habían fallecido y 2 se perdieron durante el seguimiento. De los 39 pacientes que murieron, 2 murieron por enfermedades comórbidas, incluido el infarto de miocardio y la disección aórtica aguda, y los 37 restantes murieron por el tumor o por complicaciones relacionadas con el tumor. Según este protocolo, 10 pacientes (21,3%) continuaron la terapia de mantenimiento de TMZ durante 2 años sin recurrencia, y 5 pacientes (10,6%) continuaron la terapia de mantenimiento de TMZ durante 5 años sin recurrencia (Tabla 1 ). Seis pacientes (12,8%) interrumpieron el tratamiento después de 50 ciclos de TMZ, incluidos 5 pacientes que completaron 5 años de tratamiento sin recaídas y 1 paciente que recayó durante el tratamiento y continuó usando TMZ.

La tasa de SSP a 2 años (SSP a 2 años) fue del 22,8% (IC del 95%, 12,9–37,1%). El criterio de valoración principal, 2 años de SG, fue del 40,7% (IC del 95%, 27,5–55,4%). La SG a 2 años fue un 7,7% más alta que la registrada para el tratamiento interno (datos no publicados). Además, la SG-2 años en este estudio superó la SG-2 años esperada del 38%, pero el límite inferior del IC del 95% fue inferior al 31,7%. La tasa de SLP a 5 años (SLP a 5 años) fue del 11,4% (IC del 95%, 4,9–24,5%) y la SG a 5 años fue del 20,3% (IC del 95%, 10,9–34,6%). La mediana de la SLP (mPFS) fue de 11,0 meses y la mOS fue de 18,0 meses (Figura 2 a, Tabla 2 ).

Figura 2

Figura 2

Curvas de Kaplan-Meier para PFS y OS. a Estimaciones de Kaplan-Meier de supervivencia libre de progresión (SLP) y supervivencia global (SG). La SLP y la SG se determinaron desde la fecha de registro hasta la progresión del tumor o el último seguimiento (pacientes censurados), o hasta la muerte o el último seguimiento (pacientes censurados), respectivamente. b Estimaciones de PFS de Kaplan-Meier, según el estado de metilación del promotor MGMT . La SLP fue de 11,0 meses (IC del 95%, 7,0–13,0 meses) para los 31 pacientes del grupo no metilado y de 10,0 meses (IC del 95%, 4,0–27,0 meses) para los 16 pacientes del grupo metilado. Las pruebas de rango logarítmico no revelaron diferencias significativas ( p  = 0,59). c Estimaciones de Kaplan-Meier de SG, según MGMTestado de metilación del promotor. La SG fue de 18,0 meses (IC del 95%, 14,0 a 27,0 meses) en el grupo no metilado y de 24,0 meses (IC del 95%, 11,0 a 40,0 meses) en el grupo metilado. La prueba de rango logarítmico no mostró diferencias significativas ( p  = 0,88)

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Tabla 2 Supervivencia libre de progresión (SLP) y supervivencia global (SG)

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SLP y SG según el estado de metilación del promotor MGMT

Examinado por el estado de metilación del promotor MGMT según lo determinado por MS-PCR, la mPFS fue de 11,0 meses (IC del 95%, 7,0 a 13,0 meses) en los 31 pacientes del grupo sin metilar y de 10,0 meses (IC del 95%, 4,0 a 27,0 meses) en el 16 pacientes del grupo metilado. La prueba de rango logarítmico no reveló diferencias significativas ( p  = 0,59) en la SLP entre los grupos. La mOS fue de 18,0 meses (IC del 95%, 14,0 a 27,0 meses) en el grupo sin metilar y de 24,0 meses (IC del 95%, 11,0 a 40,0 meses) en el grupo metilado. La prueba de rango logarítmico no mostró diferencias significativas ( p  = 0,88) en la SG entre los grupos (Fig. 2 b, c).

Tratamientos posteriores al protocolo

Con respecto al curso de tratamiento después de la recidiva, que los pacientes tuvieron la libertad de elegir, la mayoría (26 pacientes; 61,9%) optó por continuar la terapia de mantenimiento con TMZ e IFN-β. Cinco pacientes se sometieron a cirugía adicional, 12 se sometieron a radiocirugía estereotáctica adicional y 2 recibieron bevacizumab (BEV). La mayoría de los pacientes (40 pacientes; 95,2%) continuaron la terapia combinada con TMZ e IFN-β (tabla 3 ).

Tabla 3 Tratamientos de segunda línea tras la primera recidiva

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Eventos adversos

Cuadro 4muestra los eventos adversos observados durante los períodos de terapia de inducción inicial y terapia de mantenimiento. Un paciente desarrolló retinopatía asociada a IFN (CTCAE G3) en la fase de mantenimiento. Aunque este paciente, que tenía hipertensión subyacente y diabetes mellitus, era un paciente de alto riesgo, la relación causal entre el evento y el IFN-β se evaluó como "probable" y, por lo tanto, el paciente suspendió el IFN-β. Tres pacientes desarrollaron neuropatía sensorial periférica CTCAE grado 1, que se consideró causada por VCR, y la relación causal con el fármaco se evaluó como "probable". Además, 2 pacientes desarrollaron hidrocefalia de grado 3 según CTCAE, y la relación causal con el tratamiento se evaluó como "poco probable". Como toxicidades comunes, se produjo linfopenia de grado 1-4 según CTCAE en todos los pacientes, y se observó linfopenia de grado 3/4 en 87.3% de pacientes. Se produjo neutropenia de grado 3/4 en el 19,1% de los pacientes, mientras que ningún paciente desarrolló neutropenia febril. La incidencia de trombocitopenia también fue alta, del 72,5% en general, y el 8,6% desarrolló trombocitopenia de grado 3/4. La anorexia también se produjo con una incidencia relativamente alta del 57,4% en general, y el 8,5% desarrolló anorexia de grado 3/4. La incidencia de estreñimiento fue alta, del 80,8%, pero fue controlable con medicamentos en la mayoría de los casos.pero era controlable con medicamentos en la mayoría de los casos.pero era controlable con medicamentos en la mayoría de los casos.

Tabla 4 Eventos adversos

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Discusiones

El criterio de valoración principal de 2y-OS en el presente ensayo de un nuevo régimen de tratamiento que desarrollamos fue del 40,7% (IC del 95%: 27,5-55,4%). Esto fue más alto que el 33% de nuestros datos internos no publicados, la SG a 2 años esperada del 38% y la SG a 2 años del 26,5% informada por Stupp et al. [ 1 ], pero el límite inferior del IC del 95% para este estudio fue inferior al 31,7%, por lo que el resultado no fue válido. Además, mPFS y mOS, establecidos como criterios de valoración secundarios, fueron 11,0 y 18,0 meses, respectivamente, los cuales fueron superiores a los resultados informados [ 1 ]. La SG-5 años también fue más alta (20,3%; IC del 95%: 10,9-34,6%) que el resultado informado del estudio de seguimiento [ 2 ], pero el límite inferior del IC del 95% para este estudio fue nuevamente insuficiente.

No obstante, las mPFS y mOS de 11,0 y 18,0 meses, respectivamente, fueron más largas que las informadas anteriormente (6,9 meses y 14,6 meses, respectivamente) [ 1], no representó mejoras significativas. Esto podría deberse a que los criterios de entrada para nuestra población de estudio fueron menos estrictos, para representar mejor los entornos clínicos reales. Por ejemplo, la población de estudio incluyó a personas mayores de hasta 80 años y no se impuso ningún límite al tamaño del tumor, por lo que se permitió la inclusión incluso de tumores muy grandes con un volumen ≥ 100 ml. Por lo tanto, la población de estudio incluyó a pacientes con EP preoperatoria deficiente y pacientes no aptos para la resección total (tasa bruta de extirpación total, 57,4%). En otras palabras, la población del estudio incluyó pacientes con más probabilidades de morir antes. Sin embargo, aunque no son significativos, nuestros resultados de supervivencia y duración (2 años-SG-5 años-SG, SLP, SG, etc.) tendieron a ser más altos que los informados por Stupp et al. [ 1 , 2]. Otra característica de este estudio fue que la tasa de supervivencia después de más de 2 años se mantuvo relativamente alta. Además, varios estudios además de la presente investigación han concluido que el pronóstico no se ve afectado por la presencia o ausencia del estado de metilación de MGMT, que a menudo se ha considerado un factor pronóstico [ 26 , 27 , 28 , 29 , 30 ], pero este estudio es uno de ellos. Discutimos las posibles razones a continuación.

Primero, una razón podría ser la continuación de la terapia de mantenimiento con TMZ durante el mayor tiempo posible. Nuestra cohorte incluyó 6 respondedores (12,8%), con la inclusión de 1 caso con recidiva, y el tratamiento en estos casos se suspendió después de 50 ciclos de TMZ. Además, 40 pacientes (95,2%) recibieron terapia TMZ más IFN-β en combinación con BEV, cirugía o radiocirugía estereotáxica, etc., incluso después del desarrollo de la recidiva. En la práctica clínica real en Japón, 6 ciclos de tratamiento de TMZ como se especifica en el protocolo informado por Stupp et al. [ 1 ] no es suficiente, y el tratamiento con TMZ se continúa durante más tiempo en muchos casos. En la literatura, un informe ha descrito la administración de TMZ durante 101 ciclos [ 31], y otro indicó que el tratamiento a largo plazo con TMZ hasta la progresión es más rentable que un protocolo de tratamiento que recomienda completar el tratamiento con TMZ después de 6 ciclos [ 32 ]. Muchas publicaciones han discutido la eficacia del tratamiento a largo plazo [ 31 , 33 , 34 , 35 , 36 , 37 , 38 , 39 , 40 ]. Un metaanálisis ha indicado que el tratamiento a largo plazo es más beneficioso en términos de SG y SLP [ 41 ]. Además, según un estudio, la resistencia a TMZ mediada por MGMT puede atenuarse con la terapia continua [ 42]. Ciertamente, la administración a largo plazo de TMZ mejoraría la acumulación de TMZ en el cuerpo y puede tener el mismo significado que el uso de TMZ de dosis densa, que agota la MGMT. Por otro lado, algunos estudios que informan sobre los beneficios del tratamiento a largo plazo con TMZ también han indicado que el pronóstico varía según el estado de metilación del promotor MGMT del tumor [ 31 , 33 , 34 , 35 ]. No podemos concluir definitivamente que el tratamiento a largo plazo con TMZ en nuestro estudio resultó en un buen pronóstico independientemente del tumor MGMTestado de metilación del promotor. Por supuesto, TMZ podría considerarse ineficaz para pacientes con MGMT no metilado. Hegi y col. también informaron que TMZ combinado más RT en el grupo no metilado produjo una SLP significativamente prolongada en comparación con RT solo, y en el grupo no metilado, TMZ combinado más RT en comparación con RT solo tendió a prolongar la SG, aunque esas diferencias no fueron significativas [ 8 ]. Además, la expresión de MGMT es heterogénea y varía según el ensayo y el lugar y el momento del ensayo [ 43 , 44 ]. Por tanto, puede ser aceptable sugerir que el tratamiento a largo plazo con TMZ contribuye a la mejora de la SLP y la SG.

Desde entonces, no se han obtenido datos que demuestren la eficacia del VCR solo en pacientes con tumores cerebrales [ 45 ]. Sin embargo, el VCR siempre se usa junto con otros agentes antitumorales, para administrar quimioterapia sincrónica [ 14 ] o para obtener efectos aditivos o sinérgicos [ 21 , 46 , 47 , 48 ]. Un metanálisis reveló que el VCR puede convertirse en un antagonista de ACNU, BCNU y arabinósido de citosina (Ara-C), y puede sinergizar con CCNU, procarbazina y ciclofosfamida. Sólo informes limitados han descrito el uso de VCR en combinación con TMZ, pero no es un antagonista [ 45]. Sigue siendo necesario acumular más casos en el futuro, pero en la actualidad, parece que la terapia combinada con TMZ puede contribuir a la prolongación de la SLP y la SG.

Entonces, ¿por qué los resultados de este estudio sugirieron que la SG no estaba relacionada con el estado de metilación del promotor MGMT ? Como se mencionó anteriormente, el tratamiento continuo con IFN-β podría ser una de las razones. El estudio INTEGRA [ 49 ] se llevó a cabo utilizando una terapia combinada de TMZ más IFN-β, basándose en los resultados de experimentos básicos informados por Natsume et al. [ 22 ], destinado a agotar el MGMT, seguido del estudio de fase II JOCG0911 [ 23]. En este estudio JCOG0911 se negó la eficacia adicional de IFN-β, porque no se pudo establecer la superioridad de TMZ más IFN-β. Sin embargo, se observó una diferencia definitiva con respecto a nuestro estudio en la dosis de IFN-β. Si bien la dosis utilizada para la terapia de inducción fue la misma, la utilizada para la terapia de mantenimiento fue 4 veces mayor en nuestro estudio, lo que generó diferencias en la continuación del tratamiento. Ésta puede ser una de las razones de los resultados superiores de nuestro estudio. Dado que el informe de Hegi et al. [ 8 ], el estado de metilación del promotor MGMT generalmente se ha considerado un marcador pronóstico, y los metanálisis han apoyado esta postura [ 10 , 11 ]. En los últimos años, sin embargo, MGMTSe ha sugerido que el estado de metilación del promotor no es el único marcador pronóstico. Las diferencias de sexo [ 28 ] y la etnia asiática y serbia no se asocian con el estado de metilación del promotor MGMT ni con el pronóstico [ 26 , 27 , 29 ]. Un estudio retrospectivo de un solo instituto grande tampoco encontró relación con el estado de metilación del promotor MGMT [ 30 ]. Por lo tanto, la GBM muestra una diversidad biológica compleja, y es posible que cierta diversidad no se explique solo mediante la adición de TMZ de mantenimiento extendido, VCR e IFN-β. Por supuesto, el número absoluto de pacientes en este estudio fue bajo y puede haber resultado en un poder estadístico insuficiente.

Además, el tratamiento continuado con TMZ provoca linfopenia en la mayoría de los casos. Asimismo, en este estudio se observó linfopenia en todos los pacientes, llegando a grado 3/4 en el 87,3%. Se dice que la linfopenia causada por TMZ se caracteriza por el agotamiento de una proporción particularmente alta de linfocitos T auxiliares CD4 positivos [ 50 ]. Si las células T colaboradoras desaparecen, la respuesta de las células T asesinas CD8 positivas también desaparece, lo que probablemente da como resultado una disminución de los efectos antitumorales. Sin embargo, el IFN-β puede compensar esto, ejerciendo una actividad citocida y proporcionando ventajas inmunoterapéuticas [ 18]. En otras palabras, durante los primeros 2 años aproximadamente de tratamiento, el efecto principal lo producen los agentes anticancerígenos, como TMZ, que tiene efectos citocidas. Posteriormente, el IFN-β puede ejercer acciones antitumorales inmunes. Sin embargo, esto también sigue siendo especulativo.

La verificación de los hallazgos de dosificación e inmunología anteriores requiere un estudio prospectivo bien diseñado basado en las condiciones del paciente bajo ciertos estados en trabajo colaborativo con otras instituciones, y tenemos que identificar aquellas poblaciones en las que el IFN-β es más efectivo mediante la realización de subanálisis. para cada estado de metilación de MGMT y otros biomoduladores.

Con respecto a las reacciones adversas a los medicamentos, se han notificado casos de retinopatía asociada a interferón. Dado que se ha informado del desarrollo de disfunción visual irreversible, parece necesaria una atención especial a los pacientes con hipertensión comórbida y diabetes mellitus [ 51 ]. Algunos estudios recientes han informado que el mantenimiento prolongado de TMZ no contribuye a la SLP ni a la SG [ 34 , 52 ]. Balana y col. [ 53 ] informaron que el mantenimiento prolongado de Temozolomida no solo no logró mejorar la SSP o la SG, sino que también aumentó la trombopenia y la linfopenia. Sin embargo, el presente estudio no encontró eventos adversos graves como neumonía intersticial, y todos los eventos adversos observados (incluidos los eventos adversos hematológicos) se consideraron tolerables.

Conclusiones

En general, los eventos adversos de este estudio fueron tolerables, y la SG a 2 años del 40,7% como criterio de valoración principal fue mayor que la de los controles históricos. Sin embargo, no se superó el límite inferior del IC del 95%. Aunque no se pudo demostrar una diferencia significativa con respecto a los controles históricos, el régimen de tratamiento aplicado puede ser prometedor. Los resultados también sugieren que el estado de metilación de MGMT puede contrarrestar los efectos de la SLP y la SG. Sin embargo, en el futuro se requiere un ensayo controlado aleatorio a gran escala bien diseñado con estudios biomoleculares.

extracto tomado desde el sitio web https://bmccancer.biomedcentral.com/articles/10.1186/s12885-021-08592-z